Aggrenox 80

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Aggrenox (Aspirin / dipyridamole à libération prolongée) - Description et pharmacologie clinique LA DESCRIPTION AGGRENOX est un agent antiplaquettaire combinaison destinée à être administrée par voie orale. Chaque capsule de gélatine dure contient 200 mg de dipyridamole sous une forme à libération prolongée et 25 mg d'aspirine, sous forme de comprimé enrobé de sucre à libération immédiate. De plus, chaque capsule contient les ingrédients inactifs suivants: l'acacia, le stéarate d'aluminium, le dioxyde de silicium colloïdal, l'amidon de maïs, la diméthicone, de l'hypromellose, le phtalate d'hypromellose, le lactose monohydraté, le copolymère d'acide méthacrylique, la cellulose microcristalline, la povidone, l'acide stéarique, le saccharose, le talc, l'acide tartrique l'acide, le dioxyde de titane et de la triacétine. Chaque enveloppe de la capsule contient de la gélatine, d'oxyde de fer rouge et de l'oxyde de fer jaune, le dioxyde de titane et de l'eau. Le dipyridamole est un agent antiplaquettaire chimiquement décrit comme le 2,2 ', 2' ', 2' '' - [(4,8-Dipiperidinopyrimido [5,4-] pyrimidine-2,6-diyle) dinitrilo] - tetraethanol. Il a la formule développée suivante: d dipyridamole Dipyridamole est une substance cristalline jaune inodore, ayant un goût amer. Il est soluble dans les acides dilués, le méthanol et le chloroforme, et est pratiquement insoluble dans l'eau. L'aspirine antiagrégant plaquettaire (acide acétylsalicylique) est chimiquement connu comme l'acide benzoïque, l'acide 2- (acétyloxy) -, et a la formule structurale suivante: Aspirine L'aspirine est un blanc cristallin ou substance poudreuse semblable à une aiguille inodore. Lorsqu'il est exposé à l'humidité, l'aspirine hydrolyse en salicylique et l'acide acétique, et dégage une odeur de vinaigre. Il est hautement soluble dans les lipides et légèrement soluble dans l'eau. PHARMACOLOGIE CLINIQUE Mécanisme d'action L'action antithrombotique de AGGRENOX est le résultat des effets antiplaquettaires additifs de dipyridamole et l'aspirine. Le dipyridamole inhibe l'absorption de l'adénosine dans les plaquettes, les cellules endothéliales et les érythrocytes et; l'inhibition se produit d'une manière dépendante de la dose à des concentrations thérapeutiques (0,5 à 1,9 pg / ml). Cette inhibition se traduit par une augmentation de la concentration locale de l'adénosine, qui agit sur la plaquette un récepteur ATi stimulant ainsi des plaquettes adénylcyclase et l'augmentation de 3-cycliques ', 5'-adénosine monophosphate (AMPc) taux de plaquettes. Via ce mécanisme, l'agrégation plaquettaire est inhibée en réponse à divers stimuli tels que le facteur d'activation plaquettaire (PAF), le collagène et l'adénosine diphosphate (ADP). Dipyridamole in vitro in vivo 2 Le dipyridamole inhibe la phosphodiestérase (PDE) dans divers tissus. Alors que l'inhibition de la PDE de cAMP est faible, des niveaux thérapeutiques de dipyridamole inhibent le facteur ', 5'-monophosphate de guanosine-PDE (GMPc-PDE), augmentant ainsi l'augmentation de GMPc produite par EDRF (endothelium relaxant dérivé 3-cyclique désormais identifié comme étant de l'oxyde nitrique). L'aspirine inhibe l'agrégation plaquettaire par l'inhibition irréversible de la cyclooxygénase plaquettaire et inhibe ainsi la production de thromboxane, un puissant inducteur de l'agrégation plaquettaire et la vasoconstriction. Aspirin 2 Pharmacodynamique L'effet de chaque agent sur l'inhibition de la réactivité plaquettaire de l'autre n'a pas été évaluée. Pharmacokinetics Il n'y a aucune interaction significative entre l'aspirine et dipyridamole. La cinétique des éléments sont inchangés par leur co-administration en tant que AGGRENOX. Les concentrations plasmatiques maximales de dipyridamole sont atteints 2 heures (intervalle de 1-6 heures) après l'administration d'une dose quotidienne de 400 mg AGGRENOX (donné 200 mg BID). La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 1,98 pg / ml (1,01 à 3,99 pg / ml) et la concentration minimale à l'état d'équilibre est de 0,53 pg / ml (0,18 à 1,01 pg / ml). Dipyridamole Absorption Lorsque les capsules AGGRENOX ont été prises avec un repas riche en matières grasses, des pics plasmatiques dipyridamole (C) et l'absorption totale (AUC) ont été diminué à l'état d'équilibre de 20-30% par rapport au jeûne. En raison du degré similaire d'inhibition de l'absorption de l'adénosine à ces concentrations plasmatiques, cet effet alimentaire ne soit pas considérée comme cliniquement pertinente. Effet de l'alimentation max Dipyridamole est hautement lipophile (log P = 3,71, pH = 7); cependant, il a été démontré que le médicament ne traverse pas la barrière sang-cerveau dans une mesure significative chez les animaux. Le volume permanent de distribution de dipyridamole est d'environ 92 L. Environ 99% de dipyridamole est lié aux protéines plasmatiques, principalement à l'alpha 1-glycoprotéine acide et de l'albumine. Distribution Dipyridamole est métabolisée dans le foie, principalement par conjugaison avec l'acide glucuronique, dont monoglucuronide qui a une faible activité pharmacodynamique est le principal métabolite. Dans le plasma, environ 80% du montant total est présent en tant que composé parent et 20% en monoglucuronide. La plupart du métabolite glucuronide (environ 95%) est excrétée par la bile dans les fèces, avec des preuves de la circulation entérohépatique. L'excrétion rénale du composé mère est négligeable et l'excrétion urinaire du métabolite glucuronide est faible (environ 5%). Par voie intraveineuse (iv) le traitement du dipyridamole, un profil triphasique, on obtient: une phase alpha rapide, avec une demi-vie d'environ 3,4 minutes, une phase bêta, avec une demi-vie d'environ 39 minutes, (qui, conjointement avec le comptes de phase alpha représente environ 70% de la superficie totale sous la courbe, AUC) et une phase d'élimination prolongée avec une demi-vie d'environ 15,5 heures. En raison de la phase d'absorption prolongée du composant de dipyridamole, seule la phase terminale résulte d'un traitement par voie orale avec AGGRENOX qui, dans l'essai était de 13,6 9,123 heures. Métabolisme et élimination z Dans ESPS2 [], les concentrations plasmatiques (ASC) déterminées comme de dipyridamole chez des sujets âgés en bonne santé (65 ans) étaient environ 40% plus élevé que chez les sujets de moins de 55 ans recevant un traitement par AGGRENOX. Patients gériatriques voir Études cliniques Aucune étude n'a été menée avec AGGRENOX chez les patients présentant un dysfonctionnement hépatique. Dysfonction hépatique Dans une étude menée avec une formulation intraveineuse de dipyridamole, les patients avec insuffisance hépatique légère à sévère ont montré aucun changement dans les concentrations plasmatiques de dipyridamole, mais ont montré une augmentation du monoglucuronide métabolite pharmacologiquement inactif. Dipyridamole peut être dosé sans restriction tant qu'il n'y a aucune preuve d'une insuffisance hépatique. Aucune étude n'a été menée avec AGGRENOX chez les patients présentant une insuffisance rénale. Dysfonction rénale Chez les patients ESPS2 [], avec clairance de la créatinine allant d'environ 15 ml / min à 100 ml / min, aucune modification n'a été observée dans la pharmacocinétique de dipyridamole ou de son métabolite glucuronide si les données ont été corrigées pour des différences d'âge. voir Études cliniques Les concentrations plasmatiques maximales de l'aspirine sont atteints de 0,63 heures (0,5-1 heures) après l'administration d'une dose quotidienne de 50 mg d'aspirine de AGGRENOX (donné comme 25 mg BID). La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre est de 319 ng / mL (175-463 ng / mL). L'aspirine subit une hydrolyse modérée à l'acide salicylique dans le foie et la paroi gastro-intestinale, avec 50% à 75% d'une dose administrée atteignant la circulation systémique, comme l'aspirine intacte. aspirine Absorption Lorsque les capsules AGGRENOX ont été prises avec un repas riche en matières grasses, il n'y avait pas de différence pour l'aspirine de l'ASC à l'état d'équilibre, et la diminution d'environ 50% en C n'a pas été considérée comme cliniquement pertinente basée sur un degré similaire d'inhibition de la cyclooxygénase comparant le nourris et jeûné Etat. Effet de l'alimentation max L'aspirine est mal lié aux protéines plasmatiques et son volume apparent de distribution est faible (10 L). Son métabolite, l'acide salicylique, est fortement lié aux protéines plasmatiques, mais sa liaison est dépendante de la concentration (non linéaire). À de faibles concentrations (100 ug / ml), environ 90% d'acide salicylique est lié à l'albumine. L'acide salicylique est largement distribué dans tous les tissus et les fluides du corps, y compris le système nerveux central, le lait maternel et les tissus fœtaux. Les premiers signes de surdosage salicylate (de salicylisme), y compris les acouphènes (bourdonnements dans les oreilles), se produisent à des concentrations plasmatiques approchant 200 pg / mL []. Répartition voir Effets indésirables et Surdosage (6) L'aspirine est rapidement hydrolyse dans le plasma à l'acide salicylique, avec une demi-vie de 20 minutes. les niveaux d'aspirine plasmatiques sont essentiellement indétectables 2-2,5 heures après l'administration et des concentrations d'acide salicylique de pointe se produire 1 heure (plage: 0,5-2 heures) après l'administration de l'aspirine. L'acide salicylique est d'abord conjugué dans le foie pour former de l'acide salicylurique, un glucuronide phénolique, un glucuronide, acyle, et un certain nombre de métabolites secondaires. métabolisme salicylate est la clairance corporelle totale saturable et diminue à des concentrations sériques plus élevées en raison de la capacité limitée du foie pour former à la fois l'acide salicylurique et phénolique glucuronide. Après des doses toxiques (10-20 g), la demi-vie plasmatique peut être augmentée à plus de 20 heures. Métabolisme et élimination L'élimination de l'acide acétylsalicylique suit une cinétique du premier ordre avec AGGRENOX et a une demi-vie de 0,33 heures. La demi-vie de l'acide salicylique est de 1,71 heures. Les deux valeurs correspondent bien aux données de la littérature, à des doses plus faibles qui précisent une demi-vie résultant d'environ 2-3 heures. Aux doses plus élevées, l'élimination de l'acide salicylique suit une cinétique d'ordre zéro (à savoir la vitesse d'élimination est constante par rapport à la concentration plasmatique), avec une demi-vie apparente de 6 heures ou plus. L'excrétion rénale du médicament inchangé dépend du pH urinaire. Comme le pH urinaire augmente au-dessus de 6,5, la clairance rénale du salicylate libre augmente de 80%. Alcalinisation de l'urine est un concept clé dans la gestion de surdosage salicylate []. Suite aux doses thérapeutiques, environ 10% est excrété sous forme d'acide salicylique et 75% sous forme d'acide salicylurique, comme les phénoliques et acyl glucuronides, dans l'urine. voir Surdosage Évitez l'aspirine chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère. Dysfonction Populations particulières Insuffisance hépatique Évitez l'aspirine chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (débit de filtration glomérulaire inférieur à 10 ml / min). Dysfonction rénale Une étude d'interaction médicamenteuse dédiée a été menée dans 60 volontaires en bonne santé pour évaluer les effets de l'oméprazole 80 mg administrés une fois par jour sur la pharmacocinétique (PK) de dipyridamole et la pharmacodynamique (PD) de l'acide acétylsalicylique en cas de co-administré avec AGGRENOX deux fois par jour. exposition dipyridamole (Cmax et ASC) à l'état d'équilibre étaient similaires avec ou sans co-administration de l'oméprazole. La pharmacocinétique de l'acide acétylsalicylique n'a pas été caractérisée. Toutefois, l'activité antiplaquettaire tel que mesuré par l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique de était similaire entre les bras de traitement à l'état d'équilibre. AGGRENOX Interactions médicamenteuses TOXICOLOGIE NONCLINIQUE Carcinogenesis, Mutagenesis, Affaiblissement de Fertilité Dans les études où dipyridamole a été administré dans l'alimentation à des souris (jusqu'à 111 semaines chez les mâles et les femelles) et les rats (jusqu'à 128 semaines chez les hommes et jusqu'à 142 semaines chez les femelles), il n'y avait aucune preuve de la cancérogenèse liée à la drogue. La dose la plus élevée administrée dans ces études (75 mg / kg / jour) était, sur une base en mg / m, à peu près équivalente à la dose maximale tolérée par voie orale humaine quotidienne recommandée (DHMR) chez les souris et environ deux fois la DHMR chez le rat. 2 Combinaisons de dipyridamole et d'aspirine (1: 5 ratio) ont été testés négatifs dans le test d'Ames, les tests d'aberration chromosomique (chez les souris et les hamsters), des tests oraux de micronoyau (chez les souris et les hamsters) et le test de létalité dominante orale (chez la souris). L'aspirine, seuls, les aberrations chromosomiques induites dans les fibroblastes humains en culture. Les tests de mutagenèse de dipyridamole seul avec des systèmes de cellules bactériennes et de mammifères ont été négatifs. in vivo, Combinaisons de dipyridamole et l'aspirine n'a pas été évalué pour les effets sur la fertilité et la reproduction. Il n'y avait aucune preuve d'altération de la fertilité quand dipyridamole a été administré à des rats mâles et femelles à des doses orales allant jusqu'à 500 mg / kg / jour (environ 12 fois le MRHD sur une base mg / m). Une réduction significative du nombre de corps jaunes avec une réduction conséquente des implantations et de fœtus vivants était, cependant, observé à 1250 mg / kg (plus de 30 fois le MRHD sur une base mg / m). L'aspirine inhibe l'ovulation chez le rat. 2 2 ETUDES CLINIQUES ESPS2 (European Stroke Prevention Study 2) était un double aveugle, contrôlée par placebo, étude de 24 mois dans lequel 6602 patients âgés de plus de 18 ans ont eu un accident vasculaire cérébral ischémique (76%) ou d'accident ischémique transitoire (AIT, 24%) dans les trois mois précédant l'entrée. Les patients ont été recrutés dans 13 pays européens entre Février 1989 et mai 1995 et ont été randomisés dans l'un des quatre groupes de traitement: AGGRENOX (aspirine / dipyridamole à libération prolongée) 25 mg / 200 mg; dipyridamole à libération prolongée (ER-DP) 200 mg seul; aspirine (AAS) 25 mg seul; ou un placebo. L'âge moyen de cette population était de 66,7 ans avec 58% d'entre eux étant des hommes. Les patients ont reçu une capsule deux fois par jour (matin et soir). évaluations de l'efficacité comprenaient des analyses d'accident vasculaire cérébral (fatal ou non) et la mort (toutes causes confondues) tel que confirmé par un groupe d'évaluation de la morbidité et la mortalité aveugle. Il n'y avait pas de différence en ce qui concerne l'efficacité fondée sur l'âge ou le sexe; les patients qui étaient plus âgés avaient une tendance à plus d'événements. AGGRENOX réduit le risque d'AVC de 22,1% par rapport à l'aspirine 50 mg / jour seul (p = 0,008) et réduit le risque d'AVC de 24,4% par rapport au dipyridamole à libération prolongée de 400 mg / jour seul (p = 0,002) (tableau 3 ). AGGRENOX a réduit le risque d'AVC de 36,8% par rapport au placebo (p 0,001). Stroke Endpoint Tableau 3 Résumé des First Stroke (fatal ou non): ESPS2: Intent-to-Treat Population Nombre total de patients n Plus de 24 mois de suivi ESPS2: Taux d'AVC cumulatif (fatal ou non) Dans ESPS2, AGGRENOX a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral ou de décès de 12,1% par rapport à l'aspirine seule et de 10,3% par rapport au dipyridamole à libération prolongée seul. Ces résultats ne sont pas statistiquement significatives. AGGRENOX a réduit le risque d'accident vasculaire cérébral ou de décès de 24,2% par rapport au placebo. Stroke combiné ou la mort Endpoint Le taux de mortalité toutes causes d'incidence était de 11,3% pour AGGRENOX, 11,0% pour l'aspirine seule, 11,4% pour le dipyridamole à libération prolongée seul et 12,3% pour le placebo seul. Les différences entre les AGGRENOX, l'aspirine seule et dipyridamole à libération prolongée groupes de traitement seuls ne sont pas statistiquement significatives. Ces taux d'incidence pour AGGRENOX et l'aspirine seule sont conformes aux études d'aspirine précédentes dans l'AVC et les patients TIA. mort Endpoint COMMENT FOURNI / STOCKAGE ET MANIPULATION capsules AGGRENOX sont disponibles sous forme de capsule de gélatine dure, avec un bonnet rouge et un corps de couleur ivoire, contenant jaune granulés à libération prolongée incorporant dipyridamole et un comprimé blanc rond incorporant à libération immédiate de l'aspirine. Le corps de la capsule est imprimée en rouge avec le logo Boehringer Ingelheim et "01A". capsules AGGRENOX sont fournis dans des bouteilles de 60 capsules (NDC 0597-0001-60) unité d'usage. [Voir Température ambiante contrôlée USP]. Protéger de l'humidité excessive. Magasin à 25 ° C (77 ° F); les excursions permises à 15 ° -30 ° C (59 ° -86 ° F)